ANTCHOUEY A-M, HAMET P.

RÉSUMÉ

L’hypertension artérielle (HTA) correspond au niveau de pression artérielle  au-delà duquel les organes vitaux sont en péril  et, sont susceptibles de générer des troubles sévères. Plusieurs déterminants participent  à  sa  genèse  dont  les  déterminants    biologiques  et génétiques. 

Cet  article  a  pour  objectif  de  passer  en  revue  les déterminants biologiques et génétiques d’actualité dans l’HTA. Différents  systèmes  biologiques  et  substrats  moléculaires  sont impliqués dans la régulation de la pression artérielle. L’HTA chez l’Africain a certaines spécificités dont une sensibilité accrue et un défaut d’excrétion urinaire du sel, une activité rénine plasmatique basse  et  des  taux  d’endothéline  plus  élevés.  Parmi les variables biologiques  qui  influent  sur  la  pression  artérielle  l’uricémie, les  gamma-glutamyltransférase devraient intégrer le bilan de routine des  hypertendus.  L’inflammation  est  une  des  théories  les  plus récentes  émises  dans la  pathogénèse  de  l’HTA.  Plusieurs  études ont documenté un lien entre  la  C réactive protéine ultra-sensible et l’HTA.

L’HTA  essentielle  est  une  maladie  multifactorielle  dont  le déterminisme  est en  partie génétique.  A  l’ère post-génomique, le génogramme reste  un  outil  fiable et  de qualité  pour  documenter l’histoire  familiale d’HTA,  l’héritabilité ou  la  part de  la  variance de  l’HTA  imputable  aux  gènes.  Il  permet  de  transcender  les contraintes  technologiques,  humaines  et  financières  inhérentes l’utilisation de  tests  génétiques.  En  Afrique  sub-saharienne  et dans un contexte de pays en développement, le contrôle de l’HTA passe l’identification des sujets à risque qui bénéficieront le plus des interventions spécifiques en matière de prévention et traitement et, des programmes de dépistage.

 

Mots-clés : HTA  –  Déterminants  biologiques  –  Génétique  –  Génogramme– Afrique sub-saharienne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIGH BLOOD PRESSURE IN 2008: BIOLOGICAL AND GENETIC DETERMINANTS

 

 

SUMMARY

 

High blood pressure (HBP) is the level of blood pressure beyond which organs are in danger and likely to generate severe disorders. Several determinants take part in its genesis among which biological and genetic determinants. This article aims to review biological and genetic determinants currently in touch in HBP.

Various biological systems and molecular substrates are implicated in arterial pressure regulation. In african population, HBP has some specificities like an increased salt sensitivity and a default of urinary excretion of salt, low renin plasmatic activity and higher rates of endotheline.  Among biological variables which influence blood pressure, uricemia and gamma-glutamyltransferase should integrate the assessment of hypertensive subjects. In ammatory is one of the most recent theories in HBP pathogenesis. Several studies described a link between high sensivity C reactive protein and HBP.

Essential HBP is a complex disease of which determinism is partially genetical. In this post-genomic era, genogram remains a reliable tool to assess a family history of HBP. It makes possible to transcend technological, human and financial constraints link with the use of genetical tests. In sub-Saharan Africa and in a developing country context, the control of HBP requires identification of high risk population, which take more advantage to specific interventions as for prevention, treatment and systematic tracking.

 

Key words : HBP  -  Biological  determinants  -  Genetics  -  Genogram  -  Sub- Saharan Africa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INTRODUCTION

 

L’hypertension  artérielle  (HTA)  est  définie  comme  une élévation  de  la  pression  artérielle  systolique  (PAS)  >  140 mmHg  et  de  la  pression  artérielle  diastolique  (PAD)  >  90 mmHg,  au  repos  à  au  moins  deux  occasions  successives. Bien  que  les  valeurs  de  pression  artérielle  (PA)  pour lesquelles les organes vitaux sont en péril et sont susceptibles lesquelles les organes vitaux sont en péril et sont susceptibles de  générer  des  troubles  sévères  peuvent  être  encore  plus basses,  ces  valeurs  de  PA  sont  généralement  retenues comme indicateurs de  la  maladie  hypertensive₂. En  dehors des HTA  monogéniques  et  secondaires,  l’HTA    est  un  trait phénotypique  complexe  qui  résulte  de  l’interaction  entre les  gènes  et  l’environnement.  Plusieurs  déterminants participent et interagissent dans la genèse de l’HTA. Il s’agit des déterminants  intrinsèques  à l’individu,  de  déterminants comportementaux  et  environnementaux,  de  déterminants biologiques et génétiques₃.

Cet  article  est  le  second  d’une  série  d’articles  qui  font  un tour  d’horizon  sur  les  déterminants  de  l’HTA  :  le  premier traite  des  déterminants  intrinsèques,  comportementaux  et socio-économiques  de  l’HTA;  celui-ci  passe  en  revue  les déterminants biologiques et génétiques de l’HTA.

 

LES COMPOSANTES BIOLOGIQUES DE L’HTA

La  pression  artérielle  est  la  pression  hydrostatique  que  le sang exerce sur la paroi d’un vaisseau sanguin. La pression artérielle systolique (PAS) correspond à sa valeur  maximale dans  l’aorte  et  les  grosses  artères systémiques  – lors de la  systole  (contraction  ventriculaire)  tandis  que  la  pression artérielle  diastolique  (PAD)  correspond  à  la    chute  de  la PA  à  son  niveau le  plus  bas  lors de  la  diastole  (relaxation ventriculaire).  La  PA  est déterminée  par  le  débit  cardiaque(quantité  de  sang  propulsée  par  le  ventricule  gauche  en une  minute  )  et  les  résistance  vasculaires  périphériques(RVP  :  résistance que  les  vaisseaux sanguins  systémiques opposent  à  l’écoulement  du  sang).  Selon  la  valeur  des chiffres tensionnels,  la PA  est classée en  quatre  catégories (cf. tableau I) : la PA normale, la pré hypertension, l’HTA de grade 1 et l’HTA de grade 2 (JNC 7).

 

Tableau I

Classification de la PA (JNC 7)

 

Classe                    PAS (mmHG)                     PAD (mmHG)

 

PA normale                < 120                                   et< 80

Pré hypertension          120 – 139                       ou    80 – 89

HTA de grade 1           140 – 159                       ou    90 – 99

HTA de grade 2            = 160                            ou    = 100

 

Systèmes biologiques impliqués dans la régulation de la PA

Plusieurs  systèmes  biologiques  sont  impliqués  dans  la régulation de la PA et donc dans la genèse de l’HTA. Il s’agit du  système  nerveux  autonome  via  les  catécholamines,  de l’axe hypothalamo-hypophysaire  via le  cortisol,  du  système rénine  angiotensine-aldostérone 4,  endocrine  et  paracrine du système  CV  (dysfonction  endothéliale,  stress  oxydatif), du  système  métabolique  (canaux  calciques,  acide  urique, adinopectine),  du  système  kallikréine-kinine,  du  système endothélial (angiotensine 2, endothéline 1, anion superoxyde thromboxane A2, monoxide d’azote, prostacycline 2, facteur hyperpolarisant  dérivé  de  l’endothélium)  et  du  système immunitaire  (CRP,  protéine  sérique  amyloïde  A  ou  SAA, albumine, leptine, protéines du choc thermique ou HSP5 , 6)

 

Les mécanismes impliqués dans la régulation de la PA et leurs substrats moléculaires

Les mécanismes impliqués dans la régulation de la PA sont essentiellement la modulation de la fréquence cardiaque et de la volémie qui contrôlent le débit cardiaque et, la vasodilatation, la vasoconstriction et la prolifération vasculaire, qui régulent les RVP. Ainsi :

- la fréquence cardiaque est modulée par les catécholamines;

-  la  volémie  est  modulée  par  l’aldostérone,  les  peptides natriurétiques  auriculaires  qui  favorise  l’excrétion  de sodium  et  d’eau dans l’urine,   la vasopressine  ou  hormone anti-diurétique  qui  favorise  également  la  rétention  d’eau(antidiurèse) et l’augmentation du volume circulant contribuant ainsi à l’élévation de la PAS 7 ;

-  la  vasodilatation  est  modulée  par  la  bradykinine,  les prostaglandines, l’endothelial derived relaxing factor (EDRF) ou monoxyde d’azote (NO 8, 9, et par les peptides natriurétiques auriculaires1 0

; -  la  prolifération  vasculaire  est  sous  le  contrôle  des  facteurs de  croissance  insulinomimétiques,  du  facteur  transformant ß   (TGF-ß) 1 reconnu  pour  stimuler la  synthèse  de la  matrice extracellulaire en augmentant la production du collagène de type I et IV et de la fibronectine en plus d’inhiber sa dégradation. Le TGF-ß est aussi reconnu pour jouer un rôle majeur dans l’action pro-fibrosante de plusieurs peptides vasoconstricteurs tels que l’angiotensine II et l’ET-1 et comme facteur hypertrophique au niveau  des cellules musculaires lisses vasculaires, contribuant ainsi  à  l’augmentation  de  la  résistance  périphérique  et  à la  progression  de  l’hypertension  artérielle.  La  prolifération vasculaire est aussi sous le contrôle de l’hormone parathyroïde1 2 qui régule la calcémie et des tissus oncogènes ;

- enfin,  l’intégration  des mécanismes biologiques (prolifération vasculaire,  accélération  du  cycle  cellulaire,  présence d’ostéoporose  chez les  hypertendus)  à   celui  de  la  génétique et  de la génomique  expérimentales et humaines  font formuler l’hypothèse  du  vieillissement  accéléré  par  l’entremise du  raccourcissement  des  télomères  comme  mécanisme physiopathogénétique de l’HTA1 3

 

Spécificités de l’HTA de l’Africain

Chez  l’Africain,  l’HTA  semble  avoir  certaines  spécificités1 4 dont une  sensibilité accrue  à la  charge sodée et  un défaut d’excrétion  urinaire  du  sel,  une  activité  rénine  plasmatique basse et des taux d’endothéline plus élevés.

Une sensibilité accrue à la charge sodée et un défaut d’excrétion urinaire du sel15 Schématiquement,  la  sensibilité  au  sel  témoigne  de l’impossibilité pour l’organisme et essentiellement pour le rein d’adapter l’élimination du sodium à la quantité de sel apportée par l’alimentation. Il en résulte une rétention de sodium et d’eau, avec  augmentation  du  volume  sanguin  circulant  d’où  HTA. Le défaut d’excrétion rénale du sodium est parfois le résultat d’une  maladie  rénale  d’origine  immunologique,  infectieuse ou  génétique touchant un  ou plusieurs des mécanismes de régulation du sodium1 6. Chez l’hypertendu, il peut aussi être le résultat d’une longue adaptation de l’humanité aux conditions environnementales notamment climatique.

Une activité rénine plasmatique basse

La  raison  de la  faible activité  du SRAA  chez les noirs n’est pas réellement connue et fait l’objet de nombreuses spéculation1 7. Une seule certitude existe : cette basse activité de la rénine a pour conséquence une rétention sodée, une hyper- volémie et une élévation de la pression artérielle1 8.

Des taux d’endothéline plus élevés19

L’endothéline  (ET) est  le  plus puissant  vasoconstricteur  de l’organisme  connu  à ce  jour20. L’ET  est un  acide aminé qui existe sous trois isoformes : ET-1, ET-2 et ET-3. Chez l’humain, l’expérimentation de l’ET est difficile car le contenu artériel en ET-1 est peu corrélé à sa concentration plasmatique et 80% de sa sécrétion vasculaire s’effectuent sur le versant non luminal de l’endothélium. Cependant, Cardillo et al2 1.  ont démontré un excès d’activité vasoconstrictrice de l’endothéline endogène chez des patients hypertendus comparés à des sujets sains. Par ailleurs,  chez les  sujets hypertendus africains, des taux élevés  d’endothéline  ont  été  retrouvés  alors  que  chez  les normotendus aucune différence n’a pu être mise en évidence entre  sujets  caucasiens  et  africains2 2.  L’endothéline  serait une  des  causes  des  complications  plus  sévères  de  l’HTA observées chez les sujets de race noire2 3.

Les autres variables biologiques qui interfèrent avec la PA

Les dosages biologiques sont inhérents à toute démarche dia gnostique, pronostique et thérapeutique, de l’HTA. Certaines variables biologiques sont reconnues favoriser l’HTA.  Il s’agit, entre  autres,  de  la  glycémie,  des  gamma-  glutamyltransfe- rase (GGT), de l’uricémie et du cholestérol.

La glycémie

En  effet,  l’HTA  fait  souvent  le  lit  et,  est  corrélée  positivement à  l’hyperglycémie  et  à  l’hypercholestérolémie24 , 25.  Au  Gabon, l’association  HTA  et  diabète  a  été  retrouvée  chez  40%  des diabétiques et dans 60% des cas, l’HTA précédait le diabète2 6.

L’uricémie

L’acide urique serait un facteur de risque causal de  l’HTA2 7 Le  suivi  d’une  population  de  normotendus  (cohorte  de Framingham)  aurait  démontré  une  augmentation  de l’incidence  de  l’HTA  de  9,8  à  15,6%  des  quartiles  les  plus bas à ceux  les  plus élevés  d’acide  urique.  Par ailleurs, une augmentation d’une unité d’acide urique était associée à un risque de  développer une  HTA2 8 , 2 9 de  17%  plus  élevé pour les normotendus et à un risque de 11% d’élever le grade de l’HTA chez des hypertendus3 0. Enfin, pour différents quartiles d’acide  urique,  le  risque  de  pré  HTA  était  de 1,56;  1,61  et1,96 fois  plus élevés  par rapport au  quartile  de référence3 1. Le mécanisme par lequel l’acide urique agirait sur la PA serait la  dysfonction  endothéliale,  le  remodelage  vasculaire  et  le stress oxydatif3 2.

Les Gamma-glutamyltransferase (GGT Les  GGT    sont  des  indicateurs  fiables  de  l’intoxication alcoolique chronique qui  est  un facteur de  risque  de l’HTA. Cependant  l’association  des  GGT  avec  l’HTA,  établie  de longue date, se vérifie chez les alcooliques comme chez les non alcooliques. Ainsi, dans la CARDIA study (Coronary Artery Risk Development In young Adults), les risques de survenuede  l’HTA  à 15 ans,  chez des  sujets  de 18 à  30 ans, étaient1,2;  1,7;    2,3  et  2,3  fois  plus  élevé  chez  ceux  qui  avaient des taux de GGT de 12, 17, 25 et 36 U/L respectivement (la

valeur normale du  laboratoire était  <  40 U/L) 3 3.    De  même, pour  des  sujets  dont  l’âge  était  de  25-34,  35-44  et  45-50 ans,  l’incidence  d’HTA  était  de    0.9,  2.2,  3.8%  chez  ceux qui  avaient  des  GGT<20  U/l;    elle  était de  1.0,  4.1,  12.5% chez ceux qui avaient des GGT entre 20 et 39 U/l et de 1.9, 6.3, 17.2% chez ceux dont les GGT étaient = 40 U/l3 4. Enfin, dans  une  étude  transversale  sur  une  population  asiatique, les différents quartiles de GGT étaient positivement corrélés au risque de pré HTA avec  un risque  relatif allant de  1,28 à1,84 selon les quartiles3 5. Les GGT sont  non seulement un

témoin biologique hépatique du syndrome métabolique et de la  stéatose qui lui  est associée mais  aussi un marqueur destress oxydatif3 6 et d’un processus d’élévation de la PA.

 

La C reactive protéine

L’inflammation est une des théories les plus récentes émises dans la pathogénèse de l’HTA 37, 3 8. En effet, chez l’adulte, l’HTA est associée à des valeurs élevées de C réactive protéine ultra sensible (CRPus), une protéine de l’in ammation3 9, mais le mécanisme de cette association est encore incertain4 0. Le dosage de la CRP qualitatif est très répandu en clinique pour la recherche ou le suivi d’un processus in ammatoire aigu, le suivi des maladies in ammatoires chroniques et de certaines pathologies oncologiques car c’est un examen fiable et fidèle. C’est dans les années 70 que les dosage quantitatif des concentrations plasmatiques de CRP a commencé. L’usage de la CRPus est plus récent dans le bilan des pathologies cardiovas- culaires, notamment coronariennes4 1 et hypertensives. Il doit être  modulé cependant par  tous les facteurs  susceptibles de l’augmenter  (obésité,  tabagisme,  syndrome métabolique)  ou de la diminuer (activité physique, perte de poids, alcool etc.) 4 2.

Il  existe  différentes  méthodes  de  dosage  quantitatif  de  la CRP, comme la néphélométrie et la turbidimétrie. Les valeurs de  références  chez l’adulte4 3 sont  une CRP  < 0,5 mg/dl  ou5,0 mg/l ou 47,6 nmol/l. Ces valeurs sont cependant souvent remises  en  question  car  elles  ne  prennent  pas  en  compte les différences qui peuvent  exister entre les différents groupes géo-ethniques  et  entre  les  hommes  et  les  femmes.  De fait, Wener et al. 4 4 propose comme valeurs  de référence de la CRP chez les afro-américains adultes entre 25 et 70 ans : CRP= âge/30 (mg/dl) pour les hommes et CRP= âge/50  + 1(mg/dl) pour les femmes.

Plusieurs études ont documenté le lien entre la CRP et l’HTA Ainsi, la  CRP est plus élevée chez  les enfants dont les parents sont hypertendus que chez ceux dont les parents sont normotendus45. Elle  est plus  élevée  chez les  individus avec une pré HTA que chez les normotendus (OR= 1,36;  IC (95%)= 1,14 – 1,62 pour la PAS; OR = 1,20; IC(95%) = 1,02 – 1,41 pour  la PAD) 4 6.  Dans  une étude  réalisée  en Pologne4 7 sur plus de  2000 sujets,  (les  prévalences  de l’HTA  y  sont similaires à celles retrouvées en ASS), les corrélations entre les PAS  et  PAD et la  CRP  étaient significatives  surtout chez les femmes.  De même, chez des patients nouvellement  hypertendus et non  encore  traités, la CRP  a été  corrélée  à la PAS  et  la  pression pulsée4 8.  Cependant,  l’association de  la CRP avec  la PA  ne persiste pas toujours  après  ajustement de certains déterminants 49,5 0els l’IMC, l’activité physique, le tabac, l’alcool, le diabète, les triglycérides, les HDL et le rapport taille/ hanches. La CRP est aussi associée à la variabilité de la PA ambulatoire5 1.  Une étude réalisée chez 140 adultes normotendus a montré une  association positive  entre la  variabilité de  la PA,  systolique autant  que diastolique, de  jour comme de nuit et ce, après ajustement pour l’âge, le sexe et l’IMC, entre autres. Une exception cependant : dans la MESAstudy, les hispaniques (dont les taux de CRP de base étaient les plus  élevés  parmi  les  différents  groupes  géo-ethniques étudiés)  présentaient  des  taux  de  CRP  similaires  chez  les normotendus et les hypertendus6 4.

Deux  études  d’intervention  réalisées  chez  des  patients hypertendus  ont  montré  l’influence  des  traitements  anti- hypertenseurs sur le taux de CRP : l’étude EUTOPIA a démontré une  réduction  significative  de  la  CRP  sous  Olmesartan5 2 un  antagoniste  des  récepteurs  de  l`angiotensine  qui  bloque l’effet  de  l’angiotensine  II  au  niveau  des  récepteurs  AT1  de l’angiotensine  et  l’étude  REASON-CRP  qui  a  démontré  que l’association  Perindopril©  et  Indapamide©    (inhibiteur  de l’enzyme de conversion de l’angiotensine + diurétique) réduisait significativement  la  CRP  et  proportionnellement  la  pression pulsée5 3.

Le mécanisme d’action de la CRP sur la PA est à ce jour in certain (dysfonction endothéliale, résistances vasculaire périphérique, stress oxydatif?). Il est clair cependant que l’athérosclérose (présence de  plaque, épaisseur  intima média ou rigidité aortique) n’en est pas la seule explication5 4. Enfin, les taux  circulants de  CRP  seraient génétiquement  déterminés chez certains individus hypertendus ou coronariens5 5.

 

 

 

 

 

 

 

LES COMPOSANTES GÉNÉTIQUES DE L’HTA

L’HTA  est une  maladie  multifactorielle  dont  le déterminisme est  en partie  génétique. Plusieurs  méthodes permettent  de documenter cette composante génétique. Il s’agit de l’histoire familiale et des tests génétiques.

L’histoire familiale

L’histoire  familiale  est  le  re et  de  l’environnement,  des comportements  et  du  bagage  génétique  partagés.  En témoignent les travaux pionniers de Biron et Mongeau5 6 sur des familles  d’hypertendus  où  les  corrélations  de  PA  entre parents  et  enfants  naturels  étaient  significatives tandis  que celles entre parents et enfants adoptés ne l’étaient pas. Une histoire familiale d’HTA est un facteur de risque d’HTA1 pour ses membres.

L’histoire  familiale  est  souvent  schématisée  par  un génogramme,  lequel  facilite  le  recueil,  l’organisation  et l’utilisation  des  données  familiales.  Le  génogramme  est un  arbre  généalogique  sur  au  moins  trois  générations  qui comporte les dates  et événements  importants  survenus  au sein de la famille, les relations émotionnelles entre enfants, parents  et  grand-parents,  les  données  biomédicales  et certaines données sociales5 7, 5 8.

De  manière  classique,  l’histoire  familiale  positive  pour  une pathologie complexe est  documentée  par la  survenue  à un âge précoce, chez les parents et/ou les enfants d’une maladie symptômes  ou  syndrome)  et/ou  par  le  nombre  de  sujets d’une fratrie atteints. A partir d’un échantillon de 4035 adultes tirés de la cohorte de la HealthStyles 2003, Scheuner et al 59 ont  fait  la  démonstration  qu’une  histoire  familiale  positive– de maladies coronariennes – pouvait être documentée par d’autres paramètres tels :

-  le niveau de  parenté : parenté de  1er degré  (père,  mère, enfant ou frère et sœurs) ou parenté de second degré (oncles, tantes, cousins, cousines, grands-parents) ;

- le type de parents affectés : parents ou enfants, parents et enfants (valable que pour la parenté de 1er degré) ;

-  la  lignée  parentale  affectée  (maternelle,  paternelle, maternelle et paternelle).

En  plus des  conventionnels  nombre  de  parents  affectés  et âge de survenue de l’événement chez les parents affectés. A  l’instar  des  tests  de  génétique  prédictive,  l’élaboration d’un  génogramme  peut  avoir  des  implications  légales et  sociales.  Ces  retombées  peuvent  être  bénéfiques (prévention, traitement précoce) ou nuisibles (discrimination, stigmatisation) pour les individus et/ou leurs familles. De fait, il  faut anticiper  ces retombées  et  prévoir  les  ajustements  à réaliser suite à l’élaboration du génogramme (sécurisation des données, gratuité  du dépistage, disponibilité  et  accessibilité des  interventions  à  visée  préventive,  antenne  de  soutien psychologique etc.). En ce qui concerne l’HTA, le nombre de parents hypertendus a un impact sur le niveau de PA. Dans l’étude de Lascaux-Lefebre et al6 0, après ajustement pour les variables comportementales (sédentarité,  alcoolisme  et  tabagisme),  sociales  (revenu  et éducation) et biologiques (hypercholestérolémie et glycémie), le nombre de parents hypertendus augmentaient le risque de survenue de l’HTA : OR95% - 1 parent ~ OR95% - 2 parents=  1,88 (1,23 – 2,86) ~ 3,21 (1,37-7,52) chez  les hommes et2,38  (1,64  –  3,45)  ~  6,49  (2,91  –14,50)  chez  les  femmes. Dans l’étude menée au Japon par Tozawa et al. 6 1, le risque de survenue d’HTA était de  2,74 (2,43 – 3,10), 4,62 (3,62 –5,90) et  6,04  (3,51  –10,4)  pour  respectivement  un,  deux  et  trois parents  hypertendus.  Cependant  pour  la  PA  ambulatoire ; cette relation n’est vérifiée que chez les hommes_{6 2}.

L’âge de survenue de l’HTA dans la  parenté influe aussi sur le  risque  de survenue d’HTA.  La contribution de l’âge  de la parenté au risque  de survenue d’HTA est documentée dans l’étude de Lascaux-Lefebre et al. 6 0 plus haut citée. En effet, le risque relatif d’HTA n’était augmenté de manière significative que  chez  ceux  dont  les  parents  avaient  été  hypertendus avant 60 ans (OR 95% = 2,09 (1,42 – 3,09) pour les hommes et 2,77 (1,95 – 3,93) chez les femmes).

L’in uence du  type de  parents affectés  dans  l’HTA familiale est  démontrée  dans  une  étude  africaine  conduite  sur  des femmes ghanéennes6 3: le risque associé à la présence d’un frère hypertendu était de 7.18 (OR-95%; IC :3.09 - 16.69) et à une sœur hypertendue de 3.67 (OR-95%; IC :1.94 - 6.97). Soulignons cependant que dans deux études africaines où la définition des paramètres  d’une histoire familiale positive se limitait à la présence de la pathologie chez un parent (père, mère,  frère,  sœur  ou  grand-parent)  sans  égard  pour  l’âge de  survenue de l’HTA, une  histoire familiale d’HTA chez les parents n’était pas prédictive d’HTA chez les enfants. Il s’agit de l’étude de van der Sande en Gambie (OR= 0,95  IC 95%= 0,59-1,53) 6 4 et de Duda au Ghana (OR si père hypertendu= 1.34-IC95%: 0.88 - 2.04); OR si mère hypertendue = 1.21- IC95% : 0.80 - 1.82) _{6 3}.

 

L’étude génétique de l’HTA

Stratégies d’étude

 

Plusieurs  stratégies  sont  utilisées  pour  identifier  les  gènes responsables de l’HTA.

-  La  stratégie  du  ‘gène  candidat’6 5:  les  gènes  testés sont  uniquement  ceux  dont  on  sait  que  les  protéines correspondantes  jouent  un rôle  dans  la régulation de  la PA (gènes  du  système  rénine  angiotensine  aldostérone,  de l’adducine,  de  certaines  unités  du  canal  sodium  épithélial etc.). Les fréquences  alléliques des marqueurs sont testées et  comparées  chez  des  hypertendus  et  leurs  témoins normotendus. Outre sa fiabilité, cette technique est appréciée pour son coût modique. Cependant l’on sait actuellement que seule une  infime partie du  matériel  génétique  est contenue dans les protéines qui codent pour les gènes d’où les limites de cette stratégie₆₆ et le recours à la génomique :

- l’étude du ‘locus candidat’ : des régions particulières de gènes sont  testées  par  les  régressions  linéaires  des  marqueurs anonymes en  fonction  des  phénotypes  quantitatifs. En  plus de  localiser  les  loci  impliqués  dans  l’HTA,  cette  stratégie permet  d’apprécier  leur  importance  fonctionnelle  relative. Elle  s’est révélée particulièrement  intéressante dans  l’étude de  populations  homogènes  (comme  celle  du  Saguenay– Lac Saint-Jean)  où  des  loci codant  pour  l’HTA  et  certaines composantes du syndrome métabolique ont pu être localisés et quantifiés_{6 7} :

-  l’étude  systématique  de  tout  le  génome :  les  marqueurs génétiques  testent  l’ensemble  du  génome  pour  tenter d’identifier des régions chromosomiques porteuses de gènes de  l’HTA.  Cette  approche, séduisante  pour sa  sensibilité a  parfois  donné  des  résultats  faussement  positifs.  Les résultats  obtenus à  ce jour  permettent cependant  d’affirmer que le chromosome 9 est une zone d’intérêt pour la PAD de même que les chromosomes 5, 10 et 17 pour la PAS6 9.  Par ailleurs, le chromosome Y serait d’intérêt en interaction avec le chromosome 12 pour la PAD_{6 8.}

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tableau II

Exemples de gènes candidats potentiels pour l’HTA (adapté de Naber CK et Siffert W70)

 

Systèmes et mécanismes       Gène candidat sélectionné                                          Chromosome

                                              

SRAA                                    Angiotensinogène (AGT)                                                1

                                                               Enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE)             17

 Récepteur de type 1 de l’angiotensine (AT1R)                     

 Aldostérone synthétase  (CYP11B2)                               8

                                                  

Système nerveux sympathique     Récepteur  2b adrénergique (2AR)                           2

                                                         Récepteur ß1 adrénergique (ß1AR)                        10

                                                        Récepteur ß2 adrénergique (ß2AR)                           5

 

Peptides vasoactifs                    Oxyde nitrique endothélial synthétase (NOS3)               7

                                                   Carbamyl phosphatase synthétase (CPS1)                                  2  

                                                   EDRF synthétase (CYP2C8)                                        10

 

Protéines de signalisation G       Sous-unité ß3 (GNß3)                                                12

                                                     Récepteur kinase 4 couplé à la G protéine (GKR4)       4

 

Il  faut  cependant  toujours  garder  présent  à  l’esprit  que déterminisme  est modulé par  l’interaction d’un  ou plusieurs gènes  avec  l’environnement.  Environ  50%  de  la  variance de  la  pression  artérielle  dans  la  population  serait  d’origine génétique et 50% d’origine environnementale₆₇.

 

CONCLUSION

Ce tour d’horizon des déterminants biologiques et génétiques ne  se  veut  pas  une  revue  exhaustive  mais  plutôt  un éclairage  sur  les  déterminants  biologiques  et  génétiques de  l’HTA.  Certains  devraient  être  intégrés  de  manière  plus systématique dans la prise en charge des hypertendus afro- africains.  Ainsi  l’uricémie  et  les  GGT  devraient  faire  partie de  l’arsenal  biologique  que  le  médecin  doit  contrôler  chez tout  hypertendu  :  de  coût  modique,  facilement  réalisables dans  les  structures  sanitaires,  ces  variables  biologiques participent  du  déterminisme  et/ou  sont  des  biomarqueurs du  processus  physiopathologique  de  l’HTA.  Par  ailleurs la  théorie  inflammatoire  de  l’HTA  étant    plus  que  jamais d’actualité, la  relation  entre  la CRPus et  l’HTA mérite  d’être mieux  documentée  sur  les  populations africaines qui  vivent en  milieu  infectieux  endémique  et  probablement  dans  un environnement  inflammatoire  chronique.  Cette  théorie inflammatoire est peut-être une des explications à l’explosion des maladies chroniques dans les PVD. Enfin, le décryptage du génome humain en 2003 n’a permis de découvrir qu’une partie de l’iceberg génétique. Cela ne doit pas empêcher les médecins  d’ASS  d’entrer  dans  l’ère  post-génomique  avec le  génogramme.  Ce  dernier  est  un  outil  fiable,  facilement accessible  au  plus  grand  nombre  et  de  moindre  coût.  Il permet  de  prédire,  au  niveau  individuel,  l’excès  de  risque associé à une histoire de santé familiale positive et, est donc utilisable en pratique clinique. Dans un contexte de besoins en santé multiples  et  de ressources  limitées, le  contrôle de l’HTA  en ASS  passe  l’identification  des  sujets  à  risque  qui bénéficieront le plus des interventions spécifiques (prévention et traitement) et, des programmes de dépistage.

 

Remerciements

Ce travail a pu être réalisé grâce à une subvention de recherche du laboratoire Servier Amérique.

 

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